Los primeros habitantes en tierras donde actualmente se encuentra la ciudad, fueron los aborígenes comechingones provenientes del valle de Ctalamuchita, epicentro de esa cultura. Luego se agregarían otros grupos provenientes del sur.
El primer colonizador de estas tierras fue Juan López Fiusa, se radicó en el año 1650 en la estancia de Yucat e inicia un proyecto productivo a partir de la cría de ganado mular. De la estancia de Yucat se desprendió la estancia del Paso de Ferreira, donde en 1826 surgirá Villa Nueva como pueblo.
El Paso de Ferreira era el lugar por donde las carretas cruzaban el río cuando aún no existían los puentes. En el actual parque Hipólito Yrigoyen, en Villa Nueva, se encontraba la Posta de Ferreira, desde principios del siglo XIX y hasta la llegada del ferrocarril. En 1867, en tierras que adquiriera de lo que quedaba de la estancia del Paso de Ferreira, Manuel Anselmo Ocampo determina la fundación de Villa María. Ocampo llamó María a la nueva villa en honor a su hija María Luisa.
El 1 de setiembre de 1867 arribó a la estación Villa Nueva el primer tren, la ciudad surgió a partir del tendido de rieles del Ferrocarril Central Argentino, es por ello que Ocampo decide delinear un pueblo en este lugar.
La Llegada de los Inmigrantes
Los primeros habitantes fueron de origen vasco. Luego llegaron otros inmigrantes, sobre todo de origen español, como Pedro Viñas – primer Intendente -, italiano, suizo y francés. Al promediar la segunda década del siglo XX (1914 /1915) llegaron los árabes.
Los Primeros Pasos
Trece años después de la fundación, Manuel Anselmo Ocampo vendió terrenos donde se asentaron algunos pobladores estables y otros fueron adquiridos solamente como inversión inmobiliaria. Dos de los vecinos primitivos de la comarca, Joaquín Pereira y Domínguez y Marcelino Arregui, decidieron comprarle a Ocampo el resto de las tierras donde estaba asentado el pueblo, apostaron a su desarrollo urbano e institucional. Esta operación significó el definitivo despegue de Villa María. A partir de esta operación inmobiliaria la futura ciudad fue delineada nuevamente con una impronta progresista y avizorando el despegue urbano de la misma, siendo aprobado un nuevo plano por el gobierno provincial en el que se agregaron tres plazas más a la única existente en el plano fundacional, actual Independencia.
La Ciudad
El pueblo contaba con algo más de 10.000 habitantes. Existían sólo dos edificios de dos plantas: el Hotel España, frente a la estación ferroviaria y el Banco de la Nación, frente a la plaza Centenario.
Dos salas cinematográficas convocaban a los vecinos, y una sala teatral era frecuentada por reconocidos elencos nacionales. Un templo católico y otro protestante albergaban el sentimiento religioso de los vecinos.
El 4 de mayo de 1915 remitió a la Cámara de Senadores de la Provincia el proyecto de resolución elevando a la categoría de ciudades a Villa María y San Francisco. Reunidos en asamblea general el 18 de agosto de ese año, el Senado y la Cámara de Diputados provinciales sancionaron la ley que declara ciudades a ambos pueblos.
Fue un viernes 20 de agosto cuando el Gobernador Ramón J. Cárcano dio fuerza de ley a la sanción de ambas cámaras. El modesto pueblo lució su nuevo título y se dispuso a transitar los caminos del progreso.